1. 概述
化学治疗定义：针对病原体所致疾病的药物治疗。
抗微生物药定义及分类：用于治疗病原微生物感染，包括抗菌、抗真菌、抗病毒药。
应用抗菌药注意关系：需注意机体、细菌和药物三者间关系。
理想抗菌药物特点：如对细菌高选择性、低毒、不易耐药等。
2. 抗菌药物的常用术语
抗菌药物发展简史：重要发现包括百浪多息、青霉素，以及半合成抗生素、喹诺酮类和新大环内酯类的发展。
抗菌药相关定义
抗菌药物：抑制或杀灭细菌的药物，包括抗生素及人工合成药。
抗生素：微生物产生，可杀灭或抑制其他微生物，分天然和人工半合成两类。
抗菌谱：抗菌药物的抗菌范围，有广谱和窄谱之分，是临床选药基础。
抑菌药和杀菌药：抑菌药抑制细菌生长繁殖，杀菌药具有杀灭细菌作用。
抗菌活性：用最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)表示。
化疗指数：评价化疗药物有效性与安全性，指数越大越好，但青霉素类有特殊情况。
抗生素后效应(PAE)：部分药物有此效应，如氨基糖苷类、喹诺酮类等。
首次接触效应：氨基糖苷类有此效应。
3. 抗菌药物作用机制
总体作用机制：干扰细菌生化代谢过程，影响其结构和功能。
具体作用机制
抑制细菌细胞壁合成：如青霉素类等与转肽酶结合，阻碍肽聚糖合成，使细菌细胞壁缺损死亡，多为杀菌药。
改变胞质膜通透性：多黏菌素 E 使细菌膜功能受损，两性霉素 B 改变真菌胞质膜通透性。
抑制蛋白质合成：细菌与人体核糖体不同，多种抗菌药在蛋白质合成不同阶段发挥作用，如氨基糖苷类在多个阶段影响合成。
影响核酸和叶酸代谢：喹诺酮类抑制 DNA 回旋酶，利福平抑制 RNA 多聚酶，磺胺类影响叶酸代谢。
4. 细菌的耐药性
细菌耐药性产生
定义：细菌对抗菌药物不敏感现象。
原因：微生物接触抗菌药后改变自身代谢抵抗药物，形成耐药性。
耐药性种类
固有耐药(天然耐药性)：由染色体基因决定，代代相传，如链球菌对氨基糖苷类天然耐药。
获得性耐药：细菌接触抗生素后质粒介导改变代谢途径产生，可能消失或转变为固有耐药，如金黄色葡萄球菌产生 β - 内酰胺酶耐药。
耐药机制
产生灭活酶：如 β - 内酰胺酶使 β - 内酰胺类抗生素失活，氨基糖苷类抗生素钝化酶改变氨基糖苷类结构使其失活，还有其他酶类可灭活相应抗生素。
抗菌药物作用靶位改变：包括靶蛋白结构改变致亲和力降低、产生新靶蛋白致无法结合、靶蛋白数量增加致耐药等情况。
改变细菌外膜通透性：铜绿假单胞菌天然耐药及通过改变通道蛋白产生获得性耐药，如 OmpF 通道蛋白丢失等。
影响细菌主动流出系统：主动流出系统由三联外排系统组成，可使细菌对多种抗生素产生多重耐药。
形成生物膜：细菌生物膜能保护细菌免受免疫系统和抗生素攻击，导致顽固性耐药。
耐药基因的转移方式
突变：基因改变导致蛋白质结构变化，影响药物结合，如喹诺酮类、利福平耐药性产生。
转导：噬菌体介导耐药基因转移。
转化：细菌摄取外源 DNA 改变蛋白质，如肺炎链球菌耐青霉素。
接合：细胞间通过性菌毛或桥接传递基因，耐药决定质粒和耐药转移因子可参与，转座子可在细菌基因组或质粒间移动耐药基因。
多重耐药的产生与对策
多重耐药概念
定义：细菌对多种抗菌药物耐药。
泛耐药性与超级细菌：如产 NDM - 1 耐药细菌泛耐药，超级细菌包括 MRSA、VRE 等多种耐药菌。
产生多重耐药的主要细菌及机制
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)与甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)：产生 β - 内酰胺酶及改变青霉素结合蛋白，产生新 PBP2a 耐药。
耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)：部分 PBPs 与青霉素亲和力降低，对大环内酯类耐药由主动流出泵系统介导。
万古霉素耐药肠球菌(VRE)：对不同抗生素耐药机制不同，万古霉素耐药基因可水平转移。
对第三代头孢菌素耐药的 G - 杆菌：产生多种 β - 内酰胺酶，不同类型酶及耐药菌对不同头孢菌素和酶抑制剂组合有不同耐药性。
对碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌：主要因细菌通透性改变及产生金属 β - 内酰胺酶。
对喹诺酮类耐药大肠埃希菌(QREC)：主要为主动流出泵外排机制，还有其他因素。
控制细菌耐药的措施
合理用药：避免联用、滥用，严格掌握预防和局部用药适应证。
医院管理：对耐药菌感染患者消毒隔离。
药物管理：凭处方购买抗菌药。
指导原则与监测：遵循相关指导原则，建立监测网并公布报告。
5. 抗菌药物合理应用原则
分离鉴定尽早确定病原菌
常规情况：取样培养分离致病菌，做药敏试验后针对性选药。
感染症状重时：预测致病菌种，考虑药敏与耐药变迁，经验性选药。
通过药敏试验以筛选目标药物
抗通过药敏试验筛选用药：由于用药不做药敏试验、或者药敏试验太理论化和表面化，造成盲目用药和滥用药等情形比比皆是。
感染部位药物浓度确定用药：再敏感的药物，因为产品不稳定、溶解度差喝不够药物、药物被消化酶降解太多和吸收慢生物利用度低等原因，造成治疗常无效或者需要加量使用而成本太高。
通过药物组方技术确定治疗：考药物组方是药物化学、药物性质、药物构效、药物药理、药物制剂、动物生理生化、药代动力学、药效动力学、传染病学、病原微生物学、病理学、临床诊断学和饲养管理等集大成者。只是基于药物太片面，对高效、低成本治疗几乎是不可能的。
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